Symplicjusz urodził się w Tivoli, był synem Kastinusa. Za jego pontyfikatu, obejmującego lata 468-483, monofizyci obsadzili ważniejsze biskupstwa, odrzucając postanowienia IV Soboru Powszechnego w Chalcedonie. We wrześniu 476 r. złożono z tronu ostatniego cesarza zachodnio-rzymskiego Romulusa Augustulusa (475-476) i nastąpiło przejęcie władzy przez cesarza wschodniego Zenona Izauryjczyka (474-491). W Rzymie niektóre gmachy świeckie zaadaptowane zostały na potrzeby Kościoła. Papież przekształcił budynek na wzgórzu eskwilińskim na kościół S. Andrea in Catabarbara i rozpoczął budowę kościoła S. Stefano Rotondo na Monte Caelio. W swej działalności Symplicjusz podejmował także sprawę prerogatyw biskupa Rzymu na Wschodzie.